Beneficios de la nanotecnología para el cáncer


Los dispositivos a nanoescala son cien a diez mil veces más pequeños que las células humanas. Son de tamaño similar a las grandes moléculas biológicas (“biomoléculas”), como las enzimas y los receptores. Como ejemplo, la hemoglobina, la molécula que transporta el oxígeno en los glóbulos rojos, tiene aproximadamente 5 nanómetros de diámetro. Los dispositivos a nanoescala de menos de 50 nanómetros pueden ingresar fácilmente a la mayoría de las células, mientras que los de menos de 20 nanómetros pueden salir de los vasos sanguíneos a medida que circulan por el cuerpo. Debido a su pequeño tamaño, los dispositivos a nanoescala pueden interactuar fácilmente con biomoléculas tanto en la superficie como en el interior de las células. Al obtener acceso a tantas áreas del cuerpo, tienen el potencial de detectar enfermedades y administrar tratamientos de una manera inimaginable antes de ahora.

 

Los procesos biológicos, incluidos los necesarios para la vida y los que conducen al cáncer, se producen a escala nanométrica. Por lo tanto, de hecho, estamos compuestos por una multitud de nano máquinas biológicas. La nanotecnología brinda a los investigadores la oportunidad de estudiar y manipular macromoléculas en tiempo real y durante las primeras etapas de la progresión del cáncer. La nanotecnología puede proporcionar una detección rápida y sensible de moléculas relacionadas con el cáncer, permitiendo a los científicos detectar cambios moleculares incluso cuando ocurren solo en un pequeño porcentaje de células. La nanotecnología también tiene el potencial de generar agentes terapéuticos completamente nuevos y altamente efectivos.

Última y exclusivamente, el uso de materiales a nanoescala para el cáncer se reduce a su capacidad de ser fácilmente funcionalizado y fácil de ajustar; su capacidad de entregar y / o actuar como terapéutico, diagnóstico o ambos; y su capacidad para acumularse pasivamente en el sitio del tumor, para dirigirse activamente a las células cancerosas y para ser liberado a través de las barreras biológicas tradicionales en el cuerpo como el tejido estromal denso del páncreas o la barrera hematoencefálica que regula altamente el suministro de biomoléculas hacia / desde, nuestro sistema nervioso central.

 

Acumulación de Tumor Pasivo
Una administración efectiva de medicamentos contra el cáncer debería lograr una alta acumulación en el tumor y preservar los tejidos sanos circundantes. La localización pasiva de muchos fármacos y portadores de fármacos debido a su extravasación a través de la vasculatura con fugas (llamada efecto de retención y permeabilidad mejorada [EPR]) funciona muy bien para los tumores. A medida que la masa tumoral crece rápidamente, una red de vasos sanguíneos necesita expandirse rápidamente para adaptarse a las necesidades de oxígeno y nutrientes de las células tumorales. Esta generación de vasos anormal y pobremente regulada (es decir, angiogénesis) da como resultado paredes de vasos con poros grandes (40 nm a 1 um); estos vasos con fugas permiten que las nanopartículas relativamente grandes se extravasen en las masas tumorales. Como la masa tumoral de crecimiento rápido carece de un sistema linfático funcional, el aclaramiento de estas nanopartículas es limitado y mejora aún más la acumulación. A través del efecto EPR, Las nanopartículas mayores de 8 nm (entre 8-100 nm) pueden dirigirse pasivamente a los tumores pasando libremente por los poros grandes y logrando una mayor acumulación intratumoral. La mayoría de las nanomedicinas actuales para el tratamiento de tumores sólidos se basan en el efecto EPR para garantizar una alta acumulación de fármacos y, por lo tanto, mejorar la eficacia del tratamiento. Sin dirigirse a los tipos de células que expresan el ligando objetivo de interés, este sistema de administración de fármacos se llama focalización pasiva.

Antes de llegar a la proximidad del sitio del tumor para que se produzca el efecto EPR, la orientación pasiva requiere que el sistema de administración de fármacos tenga una circulación prolongada para permitir un nivel suficiente de fármaco en el área objetivo. Para diseñar nano-drogas que puedan permanecer en la sangre durante más tiempo, uno puede “enmascarar” estos nano-fármacos al modificar la superficie con polímeros solubles en agua como el polietilenglicol (PEG); El PEG se usa a menudo para hacer que las nanopartículas insolubles en agua sean solubles en agua en muchos laboratorios de investigación preclínica. La doxorrubicina liposomal recubierta con PEG (Doxil) se usa clínicamente para el cáncer de mama aprovechando la acumulación de tumores pasivos. Como el sistema de vigilancia in vivo para macromoléculas (es decir, receptores secuestradores del sistema reticuloendotelial, RES), según los informes, mostró una captación más rápida de nanopartículas cargadas negativamente,

 

La utilización del efecto EPR para la administración pasiva de fármacos dirigidos a un tumor no está exenta de problemas. Aunque el efecto EPR es un fenómeno único en tumores sólidos, la región central de la masa tumoral metastásica o más grande no muestra EPR, como resultado de una condición hipóxica extrema. Por esta razón, existen métodos utilizados en las clínicas para mejorar artificialmente el efecto EPR: infusión lenta de angiotensina II para aumentar la presión arterial sistólica, aplicación tópica de agentes liberadores de NO para expandir la sangre y terapia fotodinámica o permeabilización vascular mediada por hipertermia en tumores sólidos .

 

La acumulación pasiva a través del efecto EPR es el sistema de administración de fármacos más aceptable para el tratamiento de tumores sólidos. Sin embargo, el tamaño o el peso molecular de las nanopartículas no es el único factor determinante del EPR, otros factores como la carga superficial, la biocompatibilidad y el sistema de vigilancia in vivo para macromoléculas no deben ignorarse al diseñar la nanomedicina para una acumulación pasiva eficaz del tumor.

 


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Orientación activa de tumores
El efecto EPR, que sirve como esquema de “orientación pasiva del tumor pasivo” de nanopartículas, es responsable de la acumulación de partículas en la región del tumor. Sin embargo, EPR no promueve la absorción de nanopartículas en las células; sin embargo, se requiere la internalización de las nanopartículas / células del fármaco para algunas de las modalidades de tratamiento que dependen de la activación del fármaco dentro del núcleo celular o del citosol (1). De forma similar, la administración de ácidos nucleicos (ADN, ARNip, miARN) en terapias genéticas requiere el escape de estas moléculas del endosoma para que puedan alcanzar los compartimentos subcelulares deseados. Además, EPR es heterogéneo y su fuerza varía entre diferentes tumores y / o pacientes. Por estos motivos, la orientación activa se considera una característica esencial para la terapéutica de nanopartículas de nueva generación. Permitirá ciertas modalidades de terapias no alcanzables con EPR y mejorará la efectividad de los tratamientos que se pueden lograr usando EPR, pero con un efecto menos que satisfactorio. El objetivo activo de nanopartículas para las células tumorales, el microambiente o la vasculatura, así como la administración dirigida a los compartimentos intracelulares, se puede lograr a través de la modificación de la superficie de las nanopartículas con moléculas pequeñas, anticuerpos, affibodies, péptidos o aptámeros.

La orientación pasiva (efecto EPR) es el proceso de extrapolación de nanopartículas desde la circulación a través de la vasculatura permeable hacia la región del tumor. Las moléculas de fármaco portadas por nanopartículas se liberan en la matriz extracelular y se difunden por todo el tejido tumoral. Las partículas llevan ligandos de superficie para facilitar la dirección activa de las partículas hacia los receptores presentes en la célula o tejido objetivo. Se espera que la orientación activa mejore la acumulación de nanopartículas / fármacos en el tumor y también promueva su captación celular prospectiva a través de endocitosis mediada por receptor. Las partículas, que están diseñadas para la dirección vascular, incorporan ligandos que se unen a los receptores de la superficie celular endotelial. Se espera que el objetivo vascular proporcione una estrategia sinérgica utilizando tanto la dirección del tejido vascular como las células dentro del tejido enfermo.

 

La mayoría de las estrategias basadas en la nanotecnología que están aprobadas para uso clínico o que se encuentran en ensayos clínicos avanzados se basan en el EPR. Se espera que las nanoterapias de la próxima generación usen la orientación para permitir y mejorar la captación intracelular, el tráfico intracelular y la penetración de las barreras fisiológicas que bloquean el acceso de los medicamentos a algunos tumores.

 

Transporte a través de barreras tisulares
El suministro de nanopartículas o nanodispositivos se ve obstaculizado por las barreras tisulares antes de que el medicamento llegue al sitio del tumor. Las barreras tisulares para el transporte eficiente de nanomateriales a sitios tumorales incluyen el estroma tumoral (por ejemplo, barreras biológicas) y las barreras del endotelio tumoral (por ejemplo, barreras funcionales). Las barreras biológicas son construcciones físicas o formación de células que restringen el movimiento de nanopartículas. Las barreras funcionales pueden afectar el transporte de nanopartículas o nanomedicina intactas a la masa tumoral: presión del fluido intersticial elevada y entorno ácido para obtener ejemplos. Es importante diseñar nanopartículas y estrategias para superar estas barreras para mejorar la eficacia del tratamiento del cáncer.

El microambiente tumoral (TME) es un sistema dinámico compuesto por vasculatura anormal, fibroblastos y células inmunitarias, todo incluido en una matriz extracelular (MEC). TME plantea barreras biológicas y funcionales para la entrega de nano-fármacos en el tratamiento del cáncer. Aumentar la densidad celular y la vasculatura anormal elevan la presión del líquido intersticial dentro de una masa tumoral. Tal gradiente de presión es desfavorable para la difusión libre de las nanopartículas y a menudo es un factor limitante para el efecto de permeabilidad y retención (EPR) mejorado. Cuando la masa tumoral alcanza 106 células en número, se producen cepas metabólicas. A menudo, las células en el núcleo de este grupo proliferante se distancian en 100-200 um de la fuente de nutrientes: 200um es una distancia límite para la difusión de oxígeno. Como resultado, las células cancerosas en el núcleo viven a niveles de pO2 por debajo de 2.5-10 mmHg y se vuelven hipóxicas; La vía metabólica anóxica puede entrar en acción y generar ácido láctico. Las nanopartículas se vuelven inestables en un entorno ácido y el suministro de los fármacos a las células tumorales objetivo será impredecible. La ECM del tumor proporciona nutrientes para las células cancerosas y las células estromales. Es una colección de proteínas fibrosas y polisacáridos y se expande rápidamente en cáncer agresivo como resultado de la proliferación de células estromales. La barrera biológica más notoria para el tratamiento del cáncer es el estroma pancreático en el adenocarcinoma ductal pancreático (PADC). El estroma del cáncer de páncreas tiene las características de una vasculatura anormal y de funcionamiento inadecuado, matriz extracelular alterada, macrófagos infiltrantes y proliferación de fibroblastos. No solo se ha demostrado que las interacciones tumor-estroma promueven la invasión de células de cáncer de páncreas y la metástasis,

 

Debido a que el efecto EPR es un fenómeno clínicamente relevante para la penetración de tumores de nanovehículos, se han desarrollado estrategias para abordar la barrera del endotelio tumoral. Las estrategias para reducir la presión del fluido intersticial para mejorar la penetración del tumor incluyen intervenciones farmacológicas dirigidas al ECM para normalizar la vasculatura dentro del TME; soluciones hipertónicas para reducir las células ECM; hipertermia, radiofrecuencia (RF) o ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) para mejorar el transporte y la acumulación de nano drogas. Estas estrategias también pueden aliviar condiciones hipóxicas en una masa tumoral más grande. Aunque la TME y la masa tumoral plantean un entorno ácido y áspero para la estabilidad de los nanovehículos, los diseños de nanoportadores sensibles al pH que aprovechan esta característica única están ganando interés en los últimos años. Muchas de las estrategias descritas anteriormente se usan para abordar la barrera del estroma tumoral.

 

Otra formidable barrera tisular para la administración de fármacos y nanopartículas es la barrera hematoencefálica (BHE). BBB es una barrera física en el sistema nervioso central para evitar que entren sustancias nocivas en el cerebro. Consiste en células endoteliales que están selladas en uniones apretadas continuas alrededor de los capilares. Fuera de la capa de células epiteliales está cubierto por astrocitos que contribuyen aún más a la selectividad del paso de sustancias. Como BBB mantiene sustancias nocivas del cerebro, también restringe la administración de terapias para enfermedades cerebrales, como tumores cerebrales y otras enfermedades neurológicas. Se han realizado enormes esfuerzos para superar el BBB para la administración de medicamentos en general. La característica multivalente de las nanopartículas hace que los nanovehículos sean atractivos para diseñar estrategias de entrega de cruces de BBB.

 

  • Referencias seleccionadas
    Torchilin VP: direccionamiento pasivo y activo de fármacos: suministro de fármacos a tumores como ejemplo. Handb Exp Pharmacol 2010 (197): 3-53.
  • Chow EK, Ho D: nanomedicina del cáncer: desde la administración de medicamentos hasta la obtención de imágenes. Science traslation medicine 2013, 5 (216): 216rv214.
  • Fang J, Nakamura H, Maeda H: El EPR efecto: características únicas de los vasos sanguíneos del tumor para la administración de medicamentos, los factores involucrados, y las limitaciones y el aumento del efecto. Adv Drug Deliv Rev 2011, 63 (3): 136-151.
    Kamaly N, Xiao Z, PM de Valencia, Radovic-Moreno AF, Farokhzad OC. Nanopartículas terapéuticas poliméricas dirigidas: diseño, desarrollo y traducción clínica. Chem Soc Rev. 2012; 41: 2971-3010
  • Farokhzad OC, Langer R. Impacto de la nanotecnología en la entrega de medicamentos. ACS Nano. 2009; 27; 3: 16-20
    Omidi Y, Barar J: Microambiente tumoral dirigido: cruce del líquido intersticial tumoral mediante nanomedicinas multifuncionales. Bioimpactos 2014, 4 (2): 55-67.
  • Zhu L, Staley C, Kooby D, El-Rays B, Mao H, Yang L: estado actual del biomarcador y el desarrollo de nanopartículas específicas: el enfoque de precisión de la oncología para el tratamiento del cáncer de páncreas. Cancer Lett 2016, 388: 139-148.
  • Anchordoquy TJ, Barenholz Y, Boraschi D, Chorny M, Decuzzi P, Dobrovolskaia MA, Farhangrazi ZS, Farrell D, Gabizon A, Ghandehari H y otros : Mecanismos y barreras en el cáncer Nanomedicina: abordar los desafíos, buscar soluciones. ACS Nano 2017, 11 (1): 12-18.
    Publicado: 8 de agosto de 2017