Glucotoxicidad y doble diabetes


El paradigma de la glucotoxicidad

Durante todo el tiempo que he practicado la medicina, el mantra de la excelente atención diabética fue el estricto control de la glucosa en la sangre. Todas las asociaciones de diabetes, los profesores universitarios, los endocrinólogos y los educadores diabéticos estuvieron de acuerdo. La directriz principal era “¡Pon los azúcares en sangre dentro del rango normal a toda costa, soldado!” La única respuesta aceptable fue: “¡Señor! ¡Sí, señor! “La insubordinación no fue tolerada.

A primera vista, reducir la glucosa en sangre como objetivo terapéutico primario parecía bastante lógico. La premisa subyacente supone que la glucosa en sangre alta es la principal causa de morbilidad. Pero recuerde que la hiperglucemia es solo el síntoma. En la diabetes tipo 1, los niveles de insulina son muy bajos y en la diabetes tipo 2 los niveles de insulina son muy altos. El síntoma es el mismo, pero las enfermedades son esencialmente opuestas. Entonces, ¿cómo podría el mismo tratamiento ser beneficioso en ambos casos?

 

Es difícil imaginar que existe la misma solución para problemas opuestos. Por ejemplo, no usamos el mismo tratamiento para tiroides tanto hiperactivas como hiperactivas. No usamos el mismo tratamiento tanto para comer en exceso como para comer poco. No usamos el mismo tratamiento para la fiebre y la hipotermia. No lavamos la ropa sumergiéndola en agua y luego la secamos sumergiéndola en agua.

 

La diabetes tipo 1 es causada por la falta de insulina, por lo que, lógicamente, la piedra angular del tratamiento es la sustitución de la insulina faltante. La diabetes tipo 2, sin embargo, es causada por una cantidad excesiva de insulina, por lo que lógicamente la piedra angular del tratamiento debería ser la reducción de la insulina alta. Además, siendo predominantemente una enfermedad alimenticia, la cura debe ser dietética en lugar de farmacéutica. Las drogas no pueden curar una enfermedad alimenticia. Solo arreglar la dieta puede. Estos hechos inconvenientes simplemente fueron ignorados.

 

Para la mayoría de los principios y mediados del 20 º siglo, gran parte de la investigación se centró en la diabetes tipo 1. La terapia de reemplazo de insulina curó con eficacia la diabetes tipo 1, la grave falta de insulina. Los pacientes no tratados, generalmente niños, experimentaron una pérdida de peso constante hasta que murieron, demacrados y esqueléticos. Con inyecciones de insulina exógena, el peso se estabilizó y esta enfermedad antes fatal se volvió manejable. Pero inyectar insulina exógena vino con sus propias complicaciones.

 

Para evitar un nivel demasiado alto o demasiado bajo de glucosa en la sangre, es esencial hacer coincidir la dosis de insulina con la cantidad de alimentos, predominantemente carbohidratos, que se comen. La subdosificación provocó un alto nivel de glucosa en sangre y una sobredosis de insulina causó un nivel bajo de glucosa en la sangre, lo que se conoce como reacciones hipoglucémicas. Los pacientes se vuelven sudorosos, trémulos y, si son severos, podrían sufrir convulsiones, pérdida del conocimiento y la muerte.

 

Estas reacciones hipoglucémicas son inmediatamente amenazantes para la vida. Incluso a largo plazo, están fuertemente asociados con una amplia gama de resultados adversos, como la enfermedad cardíaca y la muerte, especialmente en adultos mayores. En 2014, casi 100,000 visitas a la sala de emergencias y 30,000 ingresos al hospital están directamente relacionadas con la hipoglucemia. De 1999 a 2011, se estima que 404,000 pacientes fueron hospitalizados por niveles bajos de azúcar en la sangre en comparación con 280,000 hospitalizados por niveles altos de azúcar en la sangre. También hay un alto costo fiscal asociado con estas reacciones. En 5 años, el costo estimado de esta atención es de $ 600 millones.

 

Debido a la gravedad inmediata de la hipoglucemia, hasta mediados de la década de 1990, los investigadores y los médicos discutieron si los altos niveles de azúcar en la sangre eran incluso tan peligrosos. Una glucemia extremadamente alta podría causar cetoacidosis diabética en la diabetes tipo 1 y un coma hiperosmolar no cetósico en la diabetes tipo 2, pero estas complicaciones fueron relativamente poco comunes. En un dispositivo típico de control de glucosa en sangre, los niveles, literalmente, deberían estar fuera de escala.

 

Los niveles moderadamente elevados de glucosa en sangre elevada no fueron obviamente perjudiciales para la salud humana a largo plazo. En el corto plazo, no hubo ningún síntoma. Los niveles normales de glucosa en sangre varían según qué y cuándo fue la última vez que comió. La glucemia en ayunas se considera normal por debajo de 6.1 mmol / L. Se eleva después de una comida y típicamente alcanza un máximo de aproximadamente dos horas después de la comida a menos de 10.0 mmol / L.

 

El umbral renal para la glucosa, el nivel donde la glucosa comienza a aparecer en la orina, es aproximadamente de 10 a 11 mmol / L. En la situación normal, la glucosa es completamente reabsorbida por el túbulo proximal del riñón para que la glucosa no se derrame en la orina. Por encima del umbral renal, este mecanismo de reabsorción se ve abrumado y progresivamente más y más glucosa se vierte en la orina y pueden aparecer síntomas. Los pacientes pueden notar un aumento de la micción ya que la glucosa excretada tira del agua. Los pacientes se deshidratan y luego también notan un aumento de la sed. Este consumo excesivo de alcohol y de la orina es un signo clásico de diabetes mellitus.

 

A niveles de glucosa en sangre por debajo de 10 mmol / L, no hay síntomas notables de hiperglucemia. La insulina podía controlar fuertemente la glucosa en sangre, pero inevitablemente producía más episodios de hipoglucemia, y esta compensación no era obviamente beneficiosa. Durante muchas décadas, la práctica médica estándar fue mantener los niveles de glucosa en sangre ligeramente altos, pero por debajo de 10 mmol / L. Esto evitó la hipoglucemia y los síntomas de la glucosa en sangre alta. Sí, el nivel de glucosa en sangre era más alto de lo normal, pero hubo muchos menos episodios de hipoglucemia. Nadie había encontrado aún pruebas definitivas de que la glucosa en sangre levemente alta fuera nociva.

 

Las cosas cambiaron por completo en 1993 con la publicación del Ensayo de Complicaciones y Control de la Diabetes (DCCT). Este gran ensayo aleatorizado fue diseñado para responder a esta pregunta comparando la terapia intensiva de insulina en la diabetes tipo 1 con el tratamiento convencional. El grupo de dosis alta bajó con éxito el A1C pero, como era de esperar, había que pagar un precio. La incidencia de hipoglucemia fue tres veces mayor en el grupo de control intensivo. ¿Valió la pena?

 

Los resultados fueron revolucionarios. La enfermedad ocular diabética disminuyó en un 76%, la enfermedad renal disminuyó en un 50% y el daño a los nervios se redujo en un 60%. Claramente, la hiperglucemia a largo plazo estaba causando daño a los órganos terminales. El tratamiento con insulina para controlar estrictamente la glucosa en sangre podría preservar la función del órgano.

 

En 2005 se publicó el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). Esto siguió a los pacientes con DCCT original hasta diecisiete años. Los resultados fueron, una vez más, revolucionarios. El tratamiento intensivo con insulina redujo la enfermedad cardiovascular en un asombroso 42%. Esto estableció claramente el paradigma de la glucotoxicidad (toxicidad resultante de la hiperglucemia) en la diabetes tipo 1.

 

Además del aumento de las reacciones hipoglucémicas, existe otro costo para el tratamiento intensivo con insulina. La incidencia de aumento sustancial de peso aumentó significativamente. Durante nueve años, casi el treinta por ciento de los sujetos desarrollaron un “aumento de peso importante”, muy por encima del grupo de insulina convencional.

 

A finales de la década de 1990, a medida que la epidemia de obesidad cobraba impulso y la epidemia de diabetes tipo 2 empezaba a correr, algunos médicos percataron de preocupación por el aumento excesivo de peso. Una cuarta parte del grupo de tratamiento intensivo aumentó su índice de masa corporal de 24 (peso normal) a 31 (obeso). La bien conocida propensión de la insulina a causar aumento de peso no es un problema trivial de tratar de caber en su traje de baño, pero tuvo importantes consecuencias para la salud.

 

También había otros signos de peligro. Este aumento de peso se concentró en el área abdominal. La presión arterial y el colesterol en la sangre aumentaron. La combinación de adiposidad central, hipertensión y dislipidemia es el sello distintivo del síndrome metabólico que es más típico de la diabetes tipo 2, que se caracteriza por exceso de insulina . Esto no podría ser una buena noticia, pero había cosas peores por venir.


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El peso, la circunferencia de la cintura y la dosis de insulina continuaron inexorablemente más. La presión arterial y el colesterol siguieron la tendencia al alza. Los pacientes diabéticos tipo 1 tratados intensamente desarrollaron el síndrome metabólico, el problema de la hiperinsulinemia.

 

La puntuación de la calcificación de la arteria coronaria (CAC) y el grosor medial de la íntima carotídea (CIMT) son ambas medidas bien aceptadas de la aterosclerosis: la acumulación de placa en la arteria que produce ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. La calcificación intensa y las paredes de los vasos sanguíneos engrosadas son marcadores subclínicos de la aterosclerosis y signos seguros de que habrá cosas malas por venir. Los pacientes diabéticos tipo 1 con el mayor aumento de peso también desarrollaron puntajes CIMT y CAC más altos. La dosis alta de insulina predijo de manera confiable la aterosclerosis avanzada. Mientras que la diabetes tipo 1 es una enfermedad de origen muy poca insulina, con el tiempo, estos pacientes están desarrollando los problemas del exceso de cantidad de insulina.

 

Hay dos tipos de toxicidad: glucotoxicidad y toxicidad a la insulina. En el momento del diagnóstico, los pacientes diabéticos tipo 1 tienen niveles extremadamente bajos de insulina, por lo que el problema dominante a corto plazo (<10 años) es la glucotoxicidad. Tomar insulina para reducir la glucosa en sangre mejora los resultados clínicos.

 

Pero con el tiempo, la dosificación de insulina de mano dura produce todos los problemas de la insulina excesiva: obesidad, síndrome metabólico y aterosclerosis. La hiperinsulinemia conduce a la resistencia a la insulina que causa los mismos problemas exactos que se observan en la diabetes tipo 2. ¡La gran dosis de insulina en la diabetes tipo 1 estaba creando diabetes tipo 2!

 

 

Diabetes doble

Las Pautas Dietéticas para los Estadounidenses tenían, desde finales de la década de 1970, una dieta baja en grasas totales y alta en carbohidratos. Dado que los carbohidratos refinados como el pan elevan la glucosa en sangre significativamente más que la grasa de la dieta, esto requirió una mayor dosificación de insulina en los diabéticos tipo 1 para mantener el control de la glucosa en la sangre. Esto no fue tan malo. ¿Era que?

 

Está bien establecido que los diabéticos tipo 1 tienen un riesgo cuatro veces mayor de muerte en comparación con los no diabéticos. La mayoría cree que esto es causado por la glucotoxicidad, pero la evidencia apunta a lo contrario. El análisis multivariante del estudio EuroDiab reveló la sorprendente conclusión de que la glucotoxicidad, medida por la Hemoglobina A1C, no era un factor de riesgo significativo. El único factor que todos asumieron que era críticamente importante resultó ser casi irrelevante. En cambio, los factores de riesgo modificables más importantes fueron la relación de cintura a cadera (una medida de la grasa visceral), la presión arterial y el colesterol.

 

Estos son todos los culpables habituales que se encuentran en el síndrome metabólico, causado por el exceso de insulina, no la deficiencia de insulina. Los pacientes diabéticos tipo 1 sufrían toda la enfermedad como diabéticos tipo 2, pero la hiperglucemia no era el vínculo causal, como siempre se había supuesto.

 

Varios otros estudios confirmaron los resultados de EuroDiab. El Golden Years Cohort Study siguió a 400 pacientes diabéticos tipo 1 que vivieron más de 50 años manejando su enfermedad. Este grupo había superado las dificultades y sobrevivido. ¿Cuál fue su secreto? Una cosa quedó clara. El secreto no era un control estricto de la glucosa en la sangre.

 

La A1C promedio de la Golden Cohort fue del 7.6%, muy por encima del objetivo recomendado estándar del 7.0%. Este nivel solo podría describirse de acuerdo con la gestión estándar como ‘pobre’. Algunos tenían mediciones de A1C en el rango de 8.5-9.0%, pero todavía superaron el promedio. Sorprendentemente, ningún paciente de Golden Cohort tuvo un A1C en el rango normal. Claramente, la glucotoxicidad no fue el principal jugador aquí. Toda la Cohorte Dorada de supervivientes tenía un control subóptimo de glucosa en sangre y no importaba. Su salud fue excelente.

 

El vínculo común compartido dentro de este grupo no era la hipoglucemia, sino una baja dosis de insulina . La obesidad, la presión arterial alta y las otras manifestaciones de hiperinsulinemia fueron notablemente ausentes. El colesterol elevado HDL (bueno) se asoció con dosis de insulina más bajas. Dado que los diabéticos tipo 1 de larga data no tienen producción propia de insulina, toda la insulina debe inyectarse a partir de las dosis recetadas de la medicación.

 

Otro documento se pregunta: “¿Por qué algunos pacientes con diabetes tipo 1 viven tanto tiempo?”. El control de la glucosa en la sangre juega un papel menor. Solo se necesita una glucemia razonable, pero no necesariamente “ideal” para la longevidad. La Glucotoxicidad no es un jugador importante.

 

Una vez más, la baja dosis diaria de insulina es la clave para la supervivencia, lo que lleva a un menor peso corporal, presión arterial más baja y colesterol mejorado. La alta dosis diaria de insulina conduce al síndrome metabólico, una enfermedad de hiperinsulinemia. Esto los pone en el mismo riesgo de enfermedad cardiovascular que todos los pacientes con diabetes tipo 2 desarrollan. El tratamiento excesivamente exuberante de la diabetes tipo 1 conduce, en esencia, a la diabetes tipo 2. Tienen lo que solo se puede llamar ‘diabetes doble’.

 

El consejo dietético convencional de los últimos 30 años para consumir una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos requiere más insulina para mantener normales los niveles de glucosa en sangre. Esta estrategia de “hidratar y disparar” requiere décadas de niveles de insulina crónicamente altos, lo que finalmente lleva a una mayor resistencia a la insulina y al precursor de la diabetes tipo 2 y del resto del síndrome metabólico. A medida que los pacientes diabéticos tipo 1 desarrollan diabetes doble, factores como el colesterol, la presión arterial alta y la adiposidad central se vuelven cada vez más importantes.

 

Hay dos toxicidades trabajando aquí. Al principio, la glucotoxicidad es la principal preocupación. Pero con el tiempo, la toxicidad de la insulina se vuelve cada vez más importante y el factor determinante para la supervivencia. La estrategia de tratamiento óptima reduce ambos.

 

Si bien reconocemos el daño causado por la glucotoxicidad, ignoramos la toxicidad de la insulina. Aumentar la insulina para reducir la glucosa en sangre simplemente cambia la toxicidad de la insulina por la glucotoxicidad. Los pacientes malabaristas con altas dosis de insulina para reducir la glucosa en sangre no mejoraban la salud de los pacientes. La glucosa en sangre y la insulina deben reducirse simultáneamente. VER VIDEO AHORA